Чистые помещения являются показателем высоких технологий производства и обеспечения качества. Они широко применяются в различных отраслях промышленности: электронной, оптической, радиотехнической, космической, машиностроении и приборостроении, производстве лекарственных средств и косметики, продуктов питания; в лечебных учреждениях.
В фармации чистота помещений является одним из факторов, обеспечивающих выполнение принципиального положения GMP: «Никакой процесс завершающей стадии производства или контроль качества готового продукта не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности и других показателей качества продукции. Качество закладывается технологией и организацией производства, в том числе чистотой технологических сред».
Чистота окружающей среды и оборудования — одно из критических требований GMP. Для его выполнения и служат чистые помещения.
Особенности разработки, создания и эксплуатации чистых помещений, используемых при этом технологий в фармацевтической отрасли, рассматривались на семинаре по технике чистых помещений 17 февраля 2004 г. в Киеве. Его участниками стали более 50 специалистов фармацевтической отрасли, работа которых связана с внедрением требований GMP и эксплуатацией чистых помещений.
Киевская клининговая компания «GRAND» предоставляет услуги — после строительная уборка Киев, — чистота помещений после ремонта и строительных работ. Данная услуга — это быстрое решение проблемы уборки после ремонта и строительных работ, как больших, так и малых помещений.Организаторы — компании, работающее в сфере стандартизации, проектирования, строительства и валидации чистых помещений в соответствии с международными требованиями: общероссийская общественная организация «Ассоциация инженеров по контролю микрозагрязнений» — АСИНКОМ (Россия), ООО «Фарминжиниринг» и фирма «Проминжиниринг» (Украина).
Важной составляющей семинара была презентация второго издания книги «Чистые помещения», под редакцией А. Е. Федотова, доктора технических наук, президента АСИНКОМ. В настоящее время это единственная изданная в России монография по данной проблеме. В книге подробно рассмотрены все этапы современной технологии чистых помещений — от проектирования до эксплуатации, а также стандарты ISO, введенные с 1999 г. в этой области. Некоторые из них уже приняты и утверждены как межгосударственные стандарты СНГ или государственные стандарты России. Издание является практическим пособием для разработчиков и заказчиков чистых помещений.
Стандарты по чистым помещениям
Требования к чистоте помещений для изготовления ЛС заложены в правилах GMP ЕС, где основное внимание уделяется чистым условиям производства (cleanroom technology) и системе сопутствующих мероприятий для их поддержания.
Правила GMP ЕС (Директива № 94 ЕС от 8.10.2003 г. «Принципы и правила надлежащего производства лекарственных средств») носят рекомендательный характер и не содержат технических требований к чистым помещениям.
Конкретные нормы содержатся в ряде взаимосвязанных нормативных документов — технических стандартов различного уровня: международные стандарты — стандарты ISO (International Standardization Organization — Международная организация по стандартизации); региональные стандарты — в ЕС действуют стандарты CEN (Comite Europeen de Normalisation —Европейский комитет по стандартизации) и стандарты ISO, введенные на территории ЕС, специальные стандарты — межгосударственные стандарты СНГ: ГОСТ, ГОСТ ИСО (стандарты, принятые прямым введением соответствующих стандартов ISO); национальные стандарты; рекомендации общественных организаций (профессиональных объединений инженеров и др.).
Международный стандарт ИСО 14644–1 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха» принят как международный стандарт СНГ — ГОСТ ИСО 14644–1. Его обсуждению на семинаре уделялось особое внимание.
Правила GMP и чистые помещения
Чистым помещением (комнатой) называется помещение, в котором счетная концентрация взвешенных в воздухе (аэрозольных) частиц и, при необходимости, число микроорганизмов в воздухе поддерживается в определенных пределах.
Чистое помещение может содержать одну или несколько чистых зон. Чистые зоны могут быть и вне чистого помещения. Чистые зоны могут создаваться в локальных объемах: ламинарных шкафах, укрытиях, изоляторах.
Класс чистого помещения определяется в зависимости от максимально допустимой счетной концентрации аэрозольных частиц в единице объема воздуха, размеры которых равны или превышают определенную величину — при классификации чистых помещений от 0,1 до 5,0 мкм.
GMP ЕС регламентирует основные требования к чистоте воздуха при производстве стерильных ЛС в оснащенном и эксплуатируемом состоянии. Для производства стерильных ЛС (инъекционные, инфузионные препараты, глазные капли, мази, кремы, эмульсии, наносимые на стерильные участки слизистых оболочек или открытые раны и поврежденные кожные покровы) выделяют четыре типа зон.
Тип А: локальные зоны для операций с высокой степенью риска, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул, осуществления соединений в асептических условиях.
Тип В: для асептической подготовки и наполнения — пространство, окружающее зону типа А.
Типы С и D: чистые зоны для выполнения менее ответственных этапов производства стерильных продуктов.
Конкретные методы определения параметров чистых помещений (чистоты воздуха, поверхностей и др.) содержатся в стандартах ISO и CEN. Значения максимально допустимого числа аэрозольных частиц в оснащенном состоянии соответствуют классификации ISO так: типы А и В — класс 5 ISO, тип С — класс 7 ISO; тип D — класс 8 ISO.
Правила GMP ЕС не устанавливают конкретных количественных требований к чистоте помещений для производства нестерильных продуктов. Тем не менее для защиты продукта от микроорганизмов и обеспечения стабильности и длительного срока годности препарата используются чистые помещения.
В производстве твердых форм используют зоны класса D (класс 8 ISO в оснащенном состоянии), а в производстве жидких нестерильных лекарств — зоны С (класс 7 ISO). Для жидких препаратов требуется более высокая чистота, поскольку вода является благоприятной средой для размножения микроорганизмов. Благодаря чистоте воздуха срок годности препарата достигает 3–5 лет.
Правила GMP ЕС также содержат нормы микробиологической чистоты воздуха для эксплуатируемого состояния при производстве стерильных и нестерильных препаратов.
Механизмы обеспечения чистоты
Снижение уровня загрязнений в воздухе осуществляется различными путями. С экономической точки зрения основное внимание обращается на предотвращение генерации частиц или их поступления извне:
- концептуальные и конструктивные решения, относящиеся к технологическому оборудованию и отдельным аппаратам;
- ограждения вокруг технологических элементов, генерирующих частиц;
- улавливание пыли непосредственно в месте ее образования;
- использование персоналом одежды для чистых помещений.
Для регулирования и контроля уровня загрязнений воздуха после обеспечения вышеуказанных действий в технологии чистых помещений используют сочетание трех принципиальных подходов: фильтрацию воздуха, соответствующую организацию воздушных потоков в чистых помещениях и обеспечение перепада давления между помещениями.
Подходы к созданию чистых помещений
Чистое помещение — сложное, дорогостоящее и ответственное инженерное сооружение. При их строительстве важно знать требования к материалам, конструкциям, оборудованию и приборам, уметь их правильно выбрать и применить. При этом важно находить экономичные решения.
А. Е. Федотов, доктор технических наук, президент АСИНКОМ, выделил следующие основные подходы к созданию чистых помещений:
- Определение принципа разделения зон с различными классами чистоты. Разработка планировочных решений чистых помещений.
- Формирование потоков воздуха. Обеспечение необходимых характеристик однонаправленного потока воздуха.
- Обеспечение баланса воздухообмена, необходимой доли наружного воздуха, а для помещений 5 ISO–9 ISO — кратности воздухообмена. Построение систем вентиляции и кондиционирования.
- Применение НЕРА- и ULPA-фильтров и многоступенчатой фильтрации воздуха.
- Обеспечение необходимого перепада давления (если требуется).
- Разработка эффективных проектно-конструкторских решений, использование надлежащих материалов и оборудования. Правильный выбор подрядчика. Строительство и монтаж в соответствии с «протоколом чистоты».
- Контроль параметров воздуха: концентрации частиц, концентрации микроорганизмов (если требуется), однонаправленности и скорости однонаправленного потока воздуха, перепада давления, целостности НЕРА- и ULPA-фильтров, времени восстановления параметров чистого помещения и др.
- Правильная эксплуатация чистых помещений, включая требования к одежде, порядку очистки, дезинфекции и др.
- Обучение персонала, выполнение им требований личной гигиены, правильного поведения, переодевания и др.
- Аттестация проекта и самого чистого помещения на всех этапах его создания в такой последовательности: концепция чистого помещения (ЧП) → проект–монтаж–построенное ЧП → оснащенное ЧП → эксплуатируемое ЧП. Это позволяет своевременно выявить ошибки проекта, монтажа, дефекты в комплектующих изделиях и материалах и в конечном итоге — вывести чистое помещение на заданный класс чистоты. В нормативных документах аттестации придается первостепенное значение.
Внедрение GMP в Украине
Введение правил GMP в Украине регламентирует гармонизированное с требованиями ЕС Руководство 42–01–2001 «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика» (приказ МЗ Украины от 14.12.2001 г. № 506), отметил начальник Управления — Инспекторат по надлежащей производственной, дистрибьюторской практике, контролю за соблюдением лицензионных условий Юрий Подпружников.
В соответствии с этими и рядом других нормативно-правовых актов предприятия внедряют, а Инспекторат осуществляет добровольную сертификацию предприятий на соответствие GMP.
Процедура инспектирования производства в Украине идентична европейской и полностью соответствует требованиям документов PIC/S (Системы сотрудничества фармацевтических инспекций), где описаны все технические и смежные с этим вопросы инспектирования предприятий: оценка несоответствий, форма отчетов инспектора, внутренняя система качества инспекции. Разработана унифицированная форма и содержание отчета о проведении инспектирования.
Инспектирование — достаточно жесткая процедура, тем не менее ее прошли 5 отечественных предприятий, которые получили сертификаты на соответствие GMP семи производственных участков.
После получения национального сертификата предприятие имеет высокую степень уверенности, что результаты любой внешней инспекции подтвердят соответствие производства требованиям GMP.
Согласно недавно введенным в действие нормативным актам в процедуре сертификации предвидятся некоторые изменения.
Новым для Украины является определение приказом МЗ Украины от 11.01. 2004 г. Порядка аттестации и аккредитации лабораторий по контролю качества и безопасности лекарственных средств. Следующим шагом является утверждение в Минюсте правовой нормы, согласно которой предприятие, подающее на сертификацию производства по GMP, обязано иметь аккредитованную или аттестованную Государственной службой лабораторию по контролю качества лекарств. Эта процедура необходима для подтверждения того, что такая важная составляющая GMP как контроль качества лекарств на предприятии находится на должном уровне.
Второе изменение в сертификации по GMP касается срока действия сертификата. Когда предприятие сертифицирует производство по GMP впервые, то сертификат выдается ему сроком на 2 года, но не большем чем срок действия лицензии на производство. Если предприятие проходит сертификацию повторно, то сертификат выдается на три года, т. е. на весь срок действия лицензии.
Участники семинара активно обсуждали современное состояние технологии чистых производственных помещений и насущные потребности предприятий, обменивались практическим опытом. Специалистами, работающими в этой высокотехнологичной отрасли, отмечена актуальность семинара в связи со стоящей перед предприятиями задачей внедрения технологий чистых помещений и грамотного контроля чистоты производственной среды.
Подготовила Мирослава Закотей